ARTÍCULO ORIGINAL
Estudio aleatorizado de teriflunomida oral para la esclerosis múltiple
N Engl J Med 2011; 365:1293-1303 06 de octubre 2011
- Abstracto
- Artículo
- Referencias
- Teriflunomida, el metabolito activo de la leflunomida, está siendo investigado como una nueva vía oral terapia modificadora de enfermedad para las formas recidivantes de la esclerosis múltiple. 1 A pesar de los dos fármacos están relacionados en su estructura, teriflunomida tiene un perfil distinto.2 se inhibe de manera reversible dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima mitocondrial clave que participan en la síntesis de pirimidina nuevos para la replicación del ADN. En consecuencia, la droga reduce la T y activación de células B, la proliferación y función en respuesta a los autoantígenos. Sin embargo, teriflunomida conserva la réplica y la función de células que se dividen lentamente que el uso de fuentes exógenas de nucleótidos de pirimidina a través de la vía de recuperación llamada. 3.5Teriflunomida ha demostrado retrasar la aparición de la enfermedad, reducir las recaídas y mejorar los resultados neurológicos en los estudios de la encefalomielitis autoinmune experimental. 6 En un estudio de fase 2 en pacientes con esclerosis múltiple, una vez al día el tratamiento oral con teriflunomida, a una dosis de 7 mg o 14 mg, redujo significativamente la actividad de la enfermedad, medida por resonancia magnética (MRI) y la mejora de los resultados clínicos. 7,8 La teriflunomida Esclerosis Múltiple oral (TEMSO) de prueba, de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo , de grupos paralelos, se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad de teriflunomida en la reducción de la frecuencia de recaídas y la progresión de la discapacidad física en pacientes con esclerosis múltiple recidivante.
MÉTODOS
Los pacientes
Los pacientes elegibles para la inscripción de 18 a 55 años de edad, cumplieron los criterios de McDonald para el diagnóstico de la esclerosis múltiple, 9 y había un curso de recaídas clínicas, con o sin progresión. Ellos debían tener una puntuación de 5,5 o inferior en el Expanded Disability Status Scale (EDSS, que va desde 0 a 10, con puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad) y al menos dos recaídas clínicas en los últimos 2 años o una recaída durante el año anterior, pero no recaídas en los 60 días previos a la aleatorización. Los pacientes fueron excluidos si tenían otras enfermedades sistémicas, estaban embarazadas, o previstas para concebir durante el período de prueba.El estudio se realizó de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización de Directrices de Buenas Prácticas Clínicas y la Declaración de Helsinki. El protocolo fue aprobado por los comités de ética locales y centrales y tabla de cada sitio de revisión institucional, los pacientes dieron su consentimiento informado antes de entrar en el estudio. El estudio de protocolo y un plan de análisis estadístico están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.Estudio de Supervisión
El protocolo del estudio fue desarrollado por el patrocinador (Sanofi-Aventis), con el asesoramiento de un comité de expertos internacionales sobre la esclerosis múltiple. El estudio fue supervisado por un organismo independiente de monitoreo de datos del comité. Los datos fueron recogidos por los investigadores y analizadas por el patrocinador. Los autores fueron asistidos por un médico independiente-por escrito-los servicios de agencia pagado por el patrocinador. El primer borrador del manuscrito fue desarrollado por los dos autores académicos de plomo, con el aporte del patrocinador. Los dos autores académicos llevan tomó la decisión de enviar el manuscrito para su publicación, de acuerdo con los otros autores. Todos los autores dar fe de la exactitud e integridad de los datos, el análisis estadístico, y la fidelidad del estudio para el protocolo del ensayo. Durante el estudio, los investigadores, las instituciones participantes, y el patrocinador acordado mantener la confidencialidad de los datos.Diseño del estudio y aleatorización
Después de una fase de selección de un máximo de 4 semanas, los pacientes elegibles fueron asignados al azar (en una proporción de 1:1:1) para recibir una dosis por vía oral una vez al día de placebo, 7 mg de teriflunomida, o 14 mg de teriflunomida durante 108 semanas. La aleatorización se estratificó según la puntuación EDSS basal (≤ 3,5 o 3,5>) y según el sitio de ensayo, con un tamaño de bloque de 6. Los participantes que completaron el estudio podría entrar en un proceso continuo, a largo plazo, estudio ciego de extensión, en la que los que recibieron placebo fueron asignados al azar a cualquiera de las dosis de teriflunomida, un análisis preliminar mostró seguridad permanente y la eficacia en pacientes tratados con teriflunomida (para más detalles , consulte el anexo complementario , disponible en NEJM.org).Procedimientos del Estudio
Un neurólogo tratar en cada sitio se encarga de evaluar la elegibilidad del paciente, la supervisión de la administración de la medicación del estudio, registro y gestión de eventos adversos, la evaluación de las recaídas y las evaluaciones de control de seguridad. Un neurólogo independiente, especialmente entrenados y certificados examinar determinada todas las puntuaciones EDSS y realizó todas las evaluaciones de los sistemas funcionales. Tanto el tratamiento de los neurólogos y el examen no conocían las asignaciones del tratamiento, sólo el neurólogo tratamiento era consciente de los efectos secundarios que podría estar relacionado con la terapia activa.Puntuaciones de la escala EDSS se determina en el momento de la detección, en la visita basal, cada 12 semanas después de la visita basal y en las visitas no programadas cuando los pacientes regresaron a la clínica para la evaluación de la recaída potencial. Imágenes por resonancia magnética se obtuvieron de acuerdo con el protocolo de estudio al inicio del estudio y las semanas 24, 48, 72 y 108; datos de imágenes se recogieron en las instalaciones de resonancia magnética de los sitios participantes clínica y se envía al Centro de Análisis de resonancia magnética en el centro de Houston para su procesamiento y extracción de datos . 10-12Los pacientes debían visitar el sitio de estudio dentro de 7 días después de la aparición de un brote sospechoso, para su evaluación por el neurólogo de instrucción. Sospechosos y confirmados recaídas pueden ser tratados con glucocorticoides por vía intravenosa a criterio del neurólogo tratante.La seguridad fue evaluada sobre la base de eventos adversos reportados por los participantes del estudio o los investigadores. Las pruebas de laboratorio se realizaron en el momento del examen, al inicio, cada 2 semanas durante las primeras 24 semanas, y luego cada 6 semanas hasta la finalización del estudio. Examen físico y neurológico se realizaron en la semana 12 y después cada 24 semanas. Un examen de ultrasonido abdominal para evaluar las anormalidades del páncreas se llevó a cabo antes del estudio y luego cada 24 semanas, a causa de los anteriores informes poco frecuentes de la pancreatitis asociada con el uso de leflunomida. 13 pacientes que se retiraron del estudio o no participar en el estudio de extensión se sometieron a un niño de 11 días de período de carencia, durante el cual recibieron carbón activado o colestiramina. 14Los puntos finales del estudio
El objetivo primario del estudio fue determinar la eficacia de la teriflunomida en la reducción de la tasa de recaídas (definido como el número de brotes confirmados por paciente-año). Una recaída se definió como la aparición de un nuevo signo clínico o síntoma, o el empeoramiento clínico de un signo o síntoma anterior que se había mantenido estable durante al menos 30 días y que persistió durante un mínimo de 24 horas en ausencia de fiebre. Recaídas confirmó requiere un aumento de 1 punto en cada uno de los dos EDSS funcional del sistema de puntajes o de 2 puntos en una escala EDSS funcional sistema de puntuación (con exclusión de la función del intestino y la vejiga y la función cerebral) o un aumento de 0,5 puntos en la puntuación de la EDSS evaluación previa clínicamente estable.El objetivo secundario fue clave para determinar la eficacia de la teriflunomida en retrasar la progresión de la discapacidad en el período estudiado, evaluado sobre la base de los cambios en la puntuación EDSS. La progresión sostenida de la discapacidad se define como un aumento del valor inicial de al menos 1,0 puntos en la puntuación EDSS (o por lo menos 0,5 puntos para los pacientes con una puntuación EDSS basal mayor de 5,5), que persistió durante al menos 12 semanas. La tecla del punto final predefinido RM fue el volumen total de la lesión. 10 Otros puntos finales MRI incluyen el número de lesiones realzadas con gadolinio en la T un ponderado imágenes, el volumen de los componentes de lesión hipointensa en T 1 en las imágenes ponderadas, el único número de lesiones activas (definido como el número de lesiones realzadas con gadolinio en la T 1en las imágenes ponderadas o lesiones nuevas o ampliadas en T 2 imágenes ponderadas, sin doble contabilidad), y la atrofia cerebral. Reportado por el paciente fatiga, evaluados con el uso de la Escala de Impacto de Fatiga (FIS, que va de 0 a 160, con puntuaciones más altas indican una mayor fatiga), fue un punto adicional de valoración secundarios.Análisis estadístico
Una muestra de 360 pacientes asignados aleatoriamente al grupo fue obligado a proporcionar el 95% de poder estadístico para detectar reducciones del riesgo relativo del 25% en la tasa de recaídas después de 2 años, suponiendo una tasa anualizada de recaídas, de 0,74 para el grupo que recibió placebo y una desviación estándar de 0,626. 15 Todos los análisis se realizaron de acuerdo a una intención de tratar modificado principio. La intención de tratar modificado los pacientes que se sometieron a la población compuesto por la asignación al azar y fueron expuestos a la medicación del estudio durante al menos 1 día. Todos los análisis inferencial se realizaron a nivel bilateral del 5% de significación.RESULTADOS
Estudio de la Población
Del 24 de septiembre de 2004, el 13 de marzo de 2008, los pacientes fueron reclutados en 127 centros clínicos de 21 países. De los pacientes que se sometieron a aleatorización 1088, 1.086 (99,8%) fueron expuestos a la medicación del estudio (modificado por intención de tratar a la población). Un total de 796 pacientes (73,2%) completaron el estudio, incluyendo el uso de la medicación del estudio, con una proporción similar de pacientes en los tres grupos de estudio (71,3%, 74,9% y 73,3% en el grupo placebo, teriflunomida de dosis baja, y dosis más altas de los grupos teriflunomida, respectivamente) ( Figura 1 FIGURA 1
el número de pacientes que fueron examinados, fueron aleatorizados, y completó el tratamiento del estudio.). De los pacientes que suspendieron la medicación del estudio antes de tiempo, 31, 22 y 20 pacientes en el grupo placebo, teriflunomida de dosis baja y dosis más altas de los grupos de teriflunomida, respectivamente, completaron el seguimiento previsto. La proporción de pacientes que discontinuaron la medicación del estudio debido a la progresión de la enfermedad fue significativamente menor en el grupo que recibió la dosis de 14 mg de teriflunomida que en el grupo placebo (P = 0,02) ( Figura 1 ).No se observaron diferencias significativas en características demográficas y las enfermedades en los tres grupos ( Tabla 1 TABLA 1
Las características demográficas y clínicas y evaluaciones de MRI.). Aunque la mayoría de los pacientes tuvieron recaída-remisión de esclerosis múltiple, un subgrupo de pacientes progresiva secundaria o progresiva esclerosis múltiple recidivante.La media del volumen total de la lesión en la RM fue de aproximadamente 19 ml, con un 36,2% de los pacientes con lesiones realzadas con gadolinio en la línea base. Setenta y tres por ciento de los pacientes no habían recibido terapia modificadora de enfermedad durante los 2 años antes del estudio.Imágenes por resonancia magnética son muy pocas (<2%) fueron excluidos del análisis, y sin un patrón desequilibrado en el número de exploraciones excluidos se observó en los grupos de estudio (véase el anexo complementario ).Eficacia
Recaídas
Teriflunomida reduce significativamente la tasa de recaídas (0,54 para el grupo placebo, frente a 0,37 para teriflunomida en 7 o 14 mg, p <0,001 para ambas comparaciones con placebo) ( tabla 2 TABLA 2
. Resultados clínicos y de resonancia magnéticayla Figura 2 FIGURA 2
recaídas y tasa de progresión sostenida de la discapacidad.). En ambos grupos teriflunomida, el tiempo para una primera recaída fue mayor, y más pacientes permanecieron libres de recaídas, en comparación con el grupo placebo ( Tabla 2 , y ver el anexo complementario). Las tasas de recaída durante el estudio fueron mayores para los pacientes que participaron en el ensayo antes que para los pacientes que ingresaron al final de la fase de reclutamiento, la tasa de recaídas se mantuvo significativamente menor en los grupos de teriflunomida que en el grupo placebo (ver el anexo complementario ).Discapacidad
La proporción estimada de pacientes con progresión confirmada de la discapacidad que se mantuvo durante al menos 12 semanas fueron del 27,3%, 21,7% y 20,2% con placebo, en teriflunomida 7 mg y 14 mg de teriflunomida, respectivamente, lo que representa una reducción relativa del riesgo, como en comparación con placebo, de 23,7% para los de menor dosis teriflunomida (P = 0,08) y el 29,8% de teriflunomida la dosis más alta (P = 0,03) ( Tabla 2 y Figura 2 ).Resultados de la RM
Teriflunomida en ambas dosis mejoró varias medidas MRI de la actividad de la enfermedad, en comparación con placebo ( Tabla 2 ). El cambio en el volumen total de la lesión desde el inicio fue significativamente menor en el 7-mg y 14 mg que en el grupo placebo (p = 0,03 yp <0,001, respectivamente). Los pacientes en ambos grupos teriflunomida tuvieron significativamente menos lesiones realzadas con gadolinio por T un ponderado análisis de los del grupo placebo (P <0,001 para ambas comparaciones con placebo) ( tabla 2 , y ver el anexo complementario ). Menos lesiones únicas activas por exploración se observaron en ambos grupos teriflunomida que en el grupo placebo (P <0,001 para ambas comparaciones con placebo) ( tabla 2 , y ver el anexo complementario ). La variación de la atrofia cerebral no fue significativamente diferente entre los tres grupos de estudio ( Tabla 2 ).Efecto sobre la fatiga
Los pacientes informaron sólo pequeños cambios desde el inicio de la fatiga, como se refleja en las puntuaciones de la FIS, sin diferencias significativas entre los grupos de estudio ( tabla 2 ).Perfil de seguridad y eventos adversos
Reacciones adversas frecuentes durante el tratamiento
Una proporción similar de pacientes en el grupo placebo, teriflunomida de dosis baja y dosis más altas de los grupos teriflunomida presentaron efectos adversos (87,5%, 89,1%, y 90,8%, respectivamente), los eventos adversos graves (12,8%, 14,1% y 15,9%) , y los eventos adversos que provocaron la interrupción de la medicación del estudio (8,1%, 9,8% y 10,9%) ( Tabla 3 TABLA 3
Reacciones adversas.).Entre los eventos adversos más comunes (incidencia bruta, ≥ 10%) con una mayor incidencia en los grupos de teriflunomida (en comparación con placebo) y con un efecto de dosis fueron diarrea, náuseas, caída del cabello o la disminución de la densidad del pelo, y niveles elevados de alanina aminotransferasa . Estos eventos rara vez dieron lugar a la interrupción de la medicación del estudio (tasa de abandono de la diarrea, el 0,0%, 0,3% y 0,3% con placebo, en teriflunomida 7 mg y 14 mg de teriflunomida, respectivamente, para las náuseas, el 0,0%, 0,3%, y 0,0%, y para el adelgazamiento del cabello o la disminución de la densidad del pelo, el 0,0%, 0,5% y 1,4%). No se reportaron muertes.Otros hallazgos de Seguridad
La incidencia de niveles elevados de alanina aminotransferasa (≥ 1 veces el límite superior del rango normal) fue mayor con teriflunomida a 7 mg y 14 mg (54,0% y 57,3%, respectivamente) que con placebo (35,9%), la incidencia de elevaciones que por lo menos 3 veces el límite superior del rango normal fue similar en los grupos de estudio (6,3%, 6,7% y 6,7%, respectivamente). Tres pacientes (uno en cada grupo) tuvieron elevaciones de la alanina aminotransferasa que fueron por lo menos 3 veces el límite superior del rango normal y las elevaciones en la bilirrubina total que por lo menos dos veces el límite superior del rango normal, de los cuales tres pacientes, cada uno tenía hepatitis C, incidentales estenosis del conducto biliar, y la infección por citomegalovirus.La reducción promedio en el recuento de neutrófilos y linfocitos a los valores basales fueron de pequeña magnitud (≤ 1,0 x 10 9 por litro y ≤ 0,3 x 10 9 por litro, respectivamente), pero eran un poco más marcados con teriflunomida a los 14 mg que con la dosis de 7 mg o placebo. Las reducciones se produjeron durante los primeros 3 meses de tratamiento y se estabilizó en el tiempo.Neutropenia moderada (definida como un recuento de neutrófilos <0,9 x 10 9 por litro), desarrollado en tres pacientes que recibieron teriflunomida, la neutropenia se resolvieron espontáneamente al continuar el tratamiento en dos de los pacientes, y en el tercer paciente, se resolvieron tras la suspensión del estudio de drogas (véase el anexo complementario ).La incidencia de infecciones graves fue similar entre los grupos (2,2%, 1,6% y 2,5% con placebo, en teriflunomida 7 mg y 14 mg de teriflunomida, respectivamente), sin las infecciones oportunistas graves se observaron. Uno de los casos de infecciones graves por herpes zóster se observó en el grupo placebo. Tres casos de pielonefritis graves en pacientes tratados con 14 mg de teriflunomida, un caso dio lugar a la interrupción de la medicación del estudio.Debido a que teriflunomida aún no ha sido aprobado para su uso en el embarazo, la notificación de un embarazo fue manejado como un evento adverso. Once embarazos ocurrieron durante el juicio, entre ellos cuatro abortos espontáneos (uno en el grupo placebo, y tres en el grupo de dosis más altas teriflunomida) y seis abortos provocados (cinco en el grupo de dosis baja teriflunomida y uno en el grupo de dosis más altas teriflunomida) . Uno de los pacientes en el grupo de dosis más altas teriflunomida (tratados durante 31 días de embarazo) luz un bebé sano, sin problemas de salud reportados después de 2 años. Todos los pacientes abandonaron la medicación del estudio y se sometieron a un período de eliminación de 11 días, tan pronto como se dieron cuenta de estar embarazada.Los tumores malignos se registraron en cuatro pacientes: tres en el grupo placebo (una cada uno con cáncer de mama, cáncer de tiroides, y cáncer de cuello uterino) y uno en el grupo de dosis más altas teriflunomida (con carcinoma cervical in situ, [el estadio 0], informó después de 1,5 años de uso de la droga).La proporción de pacientes con eventos adversos relacionados con el aumento de la presión arterial fue mayor con teriflunomida a 7 mg y 14 mg (5,4% y 5,0%, respectivamente) que con placebo (3,1%). La media (± DE) del cambio desde el inicio hasta final del estudio de la presión arterial sistólica en posición supina fue -0,99 ± 14,32 mm Hg, 2,87 ± 13,90 mm Hg, y 2,72 ± 13,45 mm Hg con el placebo, en teriflunomida 7 mg y 14 mg de teriflunomida , respectivamente, los respectivos cambios desde el inicio al final del estudio de la presión arterial diastólica en posición supina fueron -0.87 ± 9.79 mm Hg, 1,38 ± 10,84 mm Hg, y 1,31 ± 9,90 mm Hg. Ninguno de los pacientes interrumpió la medicación del estudio debido a la presión creciente de la sangre.Ningún aumento de la amilasa y lipasa (evaluado sobre la base de la variación media respecto al valor basal) fueron reportados en los tres grupos de estudio. Uno de los casos de pancreatitis fue reportado en un paciente tratado con placebo.Las proporciones de pacientes con trastornos de hipersensibilidad o de la piel son generalmente mayores con teriflunomida a 7 mg y 14 mg (10,3% y 11,2%, respectivamente) que con placebo (7,2%) (véase el anexo complementario ). No hay casos de shock anafiláctico o reacciones graves de hipersensibilidad se informó.DISCUSIÓN
Una vez al día el tratamiento oral con teriflunomida proporcionan beneficios sostenidos en pacientes con esclerosis múltiple durante el período de estudio de 108 semanas. En comparación con el placebo, el tratamiento resultó en tasas de teriflunomida significativamente menor de recaídas clínicas y (en el grupo de 14 mg) una reducción del riesgo de progresión de la discapacidad. El tratamiento con el fármaco también dio lugar a la supresión de las lesiones inflamatorias activas, tal como puede verse en la RM. La magnitud de los beneficios observados en pacientes que reciben teriflunomida fue modesta, pero similares a los reportados para los actuales inyectable modificadores de la enfermedad terapias aprobadas para su uso en pacientes con esclerosis múltiple. 16-20 A efecto de dosis posible era evidente, con una menor progresión de la discapacidad y la mayores mejoras en varias medidas de resonancia magnética en la dosis más alta. En comparación con las poblaciones de estudio en los últimos grandes ensayos de investigación oral, tratamientos modificadores de la enfermedad, los pacientes de nuestro estudio tenían un nivel ligeramente más alto de actividad de la enfermedad, en términos del número de recaídas antes de que las medidas de entrar en el estudio, las puntuaciones EDSS basal, y la resonancia magnética , una diferencia que puede estar relacionada con diferencias temporales en el reclutamiento del ensayo (los participantes inscritos anteriormente en el período de reclutamiento pueden ser más afectados que los inscritos más adelante). 21-23 La tasa de interrupción del estudio fue similar a la observada en otro estudio reciente de grandes orales terapias modificadoras de la enfermedad. 22La incidencia de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, y los eventos adversos que provocaron la interrupción del fármaco del estudio fue similar en los grupos de estudio.La incidencia de niveles elevados de alanina aminotransferasa (≥ 1 veces el límite superior del rango normal) fue mayor con teriflunomida que con el placebo, la incidencia de elevaciones que fueron por lo menos 3 veces el límite superior del rango normal fue similar en los grupos de estudio, así como la incidencia de infecciones graves. Aunque teriflunomida tiene una eliminación de vida media larga, que puede ser rápidamente eliminado del cuerpo durante un período de eliminación en el que se administra colestiramina, si un paciente decide interrumpir el tratamiento o si desea quedar embarazada o en el caso de una posible sobredosis o emergentes toxicidad. 14 La comprensión de la seguridad a largo plazo de teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple, en cuanto a reacciones adversas raras, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva, debe esperar a futuros ensayos con mayores poblaciones tratados durante períodos más largos. 24Sin embargo, la experiencia de seguridad con teriflunomida hasta la fecha se puede complementar con una larga experiencia clínica con el profármaco, la leflunomida, en pacientes con artritis reumatoide. 25 Los datos sobre más de 1,9 millones de años-paciente de la exposición han sido recopilados desde la leflunomida fue aprobado para su el tratamiento de la artritis reumatoide en 1998. Durante este período de exposición a largo plazo, dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva han sido reportados en pacientes tratados con leflunomida. 2,26-28En conclusión, los resultados de nuestro estudio de fase 3 sugieren que teriflunomida es un medio eficaz en monoterapia oral para nuevas formas recidivantes de esclerosis múltiple.Con el apoyo de Sanofi-Aventis.Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.Los Dres. O'Connor y Wolinsky contribuyeron igualmente a este artículo.Damos las gracias a Lucy Reiman, Ph.D., de Comunicaciones Fishawack, para la asistencia en la preparación del manuscrito.FUENTE DE INFORMACIÓN
De la Universidad de Toronto, Toronto (PO), la Universidad de Texas Health Science Center, Houston (JSW); Hospital Neurologique, Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon (CC), y Sanofi-Aventis, Chilly Mazarin (HB, PT) - en Francia, la Universidad Vita-Salute San Raffaele, Milán (GC), la Universidad de Basilea, Basilea, Suiza (AP), del Instituto Karolinska, de Estocolmo (TPO), Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJ (LW), Mount Sinai School de Medicina de Nueva York (AM) y la Universidad de Ottawa, Ottawa (MSF).Dirección para la solicitud al Dr. O'Connor en el Hospital de San Miguel, 30 Bond St., Toronto, ON M5B 1W8, Canadá, o en oconnorp@smh.ca .Otros miembros del Grupo de Esclerosis Múltiple teriflunomida Juicio Oral (TEMSO) se enumeran en el anexo complementario , disponible en NEJM.org.
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