Reglas EMA Proyecto para el interferón beta incluyen biosimilares Estudios clínicos y no clínicos
Orientación está abierto a los comentarios, y una norma definitiva se espera para mediados de este año.
EMA creó su orientación biosimilar primera vez en 2005, la FDA todavía está trabajando en una guía, para el mercado de los EE.UU.. [© Eclipse Digital - Fotolia.com]
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Interferón beta medicamentos han sido aprobados para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) desde la década de 1990. Si bien no biosimilares a los medicamentos son todavía en el mercado, EMA dio a conocer un proyecto de orientación el 23 de enero, cubriendo los requisitos clínicos y no clínicos para el desarrollo de biosimilares de interferón beta.
La agencia ha abierto el documento para comentarios, y la fecha límite para comentarios es el 31 de mayo. EMA dice que su calendario para la revisión de la información dependerá de la cantidad de comentarios recibidos, así como en la necesidad de involucrar o consultar con otras entidades más. "El proceso, que implica una concertación entre los comités científicos y grupos de trabajo, puede tomar varios meses", dijo Monika Benstetter, una portavoz de la EMA, GEN. "Por lo tanto esperamos que la directriz que se publicará a mediados de 2012."
Interferón beta drogas representan la mitad de los tratamientos aprobados para la EM por la FDA. En la UE y los EE.UU. hay dos de interferón beta-1a drogas: Avonex de Biogen Idec y Rebif de Merck Serono. Además, hay dos de interferón beta-1b drogas, Betaseron (también llamado Betaferon) hecho por Bayer HealthCare y Extavia de Novartis, una copia de Betaseron. Novartis tiene los derechos para lanzar una copia de Betaseron y paga derechos de Bayer.
Un recombinante de interferón beta-1a de drogas, CinnoVex, se fabrica como un biosimilar en Irán. No ha sido aprobado en Europa o los EE.UU. "Es cierto que la orientación que se proporciona EMA representaría probablemente la primera incursión de verdad en el espacio de MS por un biosimilar," Timothy Coetzee, Ph.D., director de investigación de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple , señaló a GEN. "Ese es un primer paso importante en la evolución de los biosimilares para la EM".
Las expectativas no clínicos
"Por lo general el detonante para el desarrollo de un nuevo producto de la clase directriz específica es el número de solicitudes de asesoramiento recibidas por la agencia en un campo en particular", explicó Benstetter. "Esto se refiere principalmente a peticiones de asesoramiento científico, pero también podría provenir de otras solicitudes de información."
El papel de EMA concepto de interferón beta biosimilares informa a los desarrolladores de drogas para empezar no clínicos en estudios in vitro que "debe ser de naturaleza comparativa y debe estar diseñado para detectar diferencias en la respuesta al fármaco-toxicológica entre el producto similar de medicamento biológico y del medicamento de referencia y debe no sólo evaluar la respuesta per se ".
EMA espera que los datos procedentes de un número de bioensayos comparativos (por ejemplo, unión al receptor-estudios, efectos antivirales en cultivo celular). "Los métodos de análisis deben ser normalizados y validados de acuerdo con las directrices pertinentes, por ejemplo, la evaluación de los efectos antivirales en el cultivo de células, de conformidad con las disposiciones de la Farmacopea Europea," la orientación de los Estados.
Si los estudios in vitro plantear sus preocupaciones, la guía sugiere también la realización de los estudios in vivo farmacológicos y / o generales de estudios de dosis repetidas de toxicidad. Si los investigadores pueden justificar que los estudios adicionales en una especie animal farmacológicamente respuesta no es susceptible de proporcionar información adicional relevante, entonces este tipo de estudios puede ser omitido.
Los ensayos los pacientes
En cuanto a la investigación clínica, el proyecto de directiva sugiere comenzar con los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos y luego continuar con los estudios de eficacia y seguridad. Las propiedades farmacocinéticas deben ser comparados en un estudio cruzado por la vía de administración aplicada. Los voluntarios sanos se considera una población de estudio adecuado.
Los investigadores deben seleccionar una dosis en la parte sensible de la curva de concentración de la dosis y justificar su uso de una dosis única o repetida. Los parámetros farmacocinéticos que deben ser considerados incluyen el área bajo el plasma o la concentración de la sangre la curva (AUC), el nivel máximo de un fármaco en la sangre del paciente (C max), y los tiempos de vida media (T1 / 2) o el aclaramiento total a partir de suero (CL / F).
Para medir la farmacodinámica, el proyecto de directiva sugiere el uso de la resistencia a la proteína A mixovirus 131 (MXA) y cualquiera de varios otros marcadores de actividad biológica de interferón beta, incluyendo suero (2'-5 ') oligo-ciclasa-sintetasa actividad, neopterina, beta2-130 apoptosis microgloblin, interleucina 10 y TNF relacionados ligando inductor (RUTA).
"Una evaluación exhaustiva comparativa de algunos de estos marcadores podría ser utilizado para apoyar a la similitud de los biosimilares y los productos de referencia", declaró el proyecto, calificándolo como el enfoque de la huella digital. Agregó que MxA "es considerado actualmente como uno de los marcadores más sensibles de la actividad biológica de los interferones tipo I y debe ser uno de los marcadores seleccionados."
Para probar la eficacia clínica del proyecto de directiva propone un poder estadístico adecuado, aleatorizado, de grupos paralelos ensayo de equivalencia clínica, de preferencia doble ciego, con un recorrido similar de la administración como el producto de referencia. La tasa de recaída ha sido utilizado como criterio de valoración principal de recaídas mediante ensayos de EM con interferón beta. Sin embargo, estos estudios clínicos no son necesarios para los biosimilares, las notas de referencia, ya que el objetivo es demostrar la eficacia y seguridad similar en comparación con el producto de referencia, el beneficio no es el paciente por sí mismo.
"Para demostrar la similitud clínica de un biosimilar y el producto de referencia, imágenes por resonancia magnética (IRM) de las lesiones de la enfermedad en EM recidivante puede ser suficiente. Además, los resultados clínicos tales como la tasa de recaídas o el porcentaje de pacientes libres de recaídas se debe utilizar como criterios de valoración secundarios en apoyo de los resultados de resonancia magnética ", dijo el borrador.
En cuanto el diseño del estudio, la sensibilidad del ensayo podría ser demostrado por un ensayo de tres brazos incluyendo un brazo de placebo por un período corto de tiempo (por ejemplo, cuatro meses) suficiente para demostrar superioridad tanto del biosimilar y productos de referencia sobre el placebo utilizando un criterio de valoración de resonancia magnética. Un diseño alternativo podría ser un ensayo de tres brazos con el producto de referencia y dos dosis del producto biosimilar.
Sin embargo, el estudio está diseñado, el proceso debería funcionar al menos durante 12 meses o más. La población de pacientes más sensibles, lo que permitiría la detección de diferencias entre los medicamentos biosimilares y los productos de referencia, debe ser seleccionado.
En cuanto a la seguridad clínica, el proyecto de directiva señaló que los datos comparativos de seguridad del ensayo de eficacia debe ser suficiente para la base de datos previa a la comercialización de seguridad requerido. Los eventos adversos de interés específico incluyen síntomas gripales, reacciones de inyección, y anormalidades de laboratorio de prueba. EMA será, sin embargo, buscan una comparación del perfil de inmunogenicidad de la biosimilares y productos de referencia con el tiempo. El proyecto propone para los patrocinadores a presentar un mínimo de 12 meses de inmunogenicidad comparativo de los datos pre-autorización, con una nueva evaluación para ser continuado después de la aprobación por al menos seis meses para que el producto biosimilar.
"Una estrategia que incluye la toma de muestras de suero al inicio del estudio y en intervalos regulares es necesario para evaluar la comparabilidad de la dinámica de desarrollo de anticuerpos durante el tratamiento, por ejemplo, cada mes en el inicio del tratamiento seguido por cada tres meses", según el proyecto de directiva .
EMA requeriría una validación, análisis de anticuerpos de alta sensibilidad, capaz de detectar todos los anticuerpos de diferentes afinidades, las clases y subclases. Después de confirmar las muestras de anticuerpos positivos, los investigadores también se requeriría que además les caracterizan, incluyendo la determinación de su capacidad para neutralizar la actividad biológica de interferón beta y reactividad cruzada: "Se recomienda que el estandarizado MxA proteína nAb ensayo o un ensayo nAb que tiene sido validado frente a la proteína MxA nAb ensayo se utiliza. "
La unidad de los biosimilares
El documento conceptual que abarca los biosimilares de interferón beta marca el último paso por la EMA para desarrollar una regulación marco para el uso generalizado de los distintos tipos de biosimilares. La agencia no ha dejado de desarrollar directrices para 10 categorías de la medicina, que avanza de menor a moléculas más grandes.Creó su primera guía en 2005 y aprobó su primera categoría de los biosimilares un año más tarde. Por el contrario la FDA aún no ha establecido una vía para conseguir los biosimilares en el mercado de los EE.UU..
"Lo bueno de la EMA es que en realidad tienen un mecanismo y un sistema para ir metódicamente a través de una clase por otra, de drogas por las drogas si se quiere, y explica lo que se necesita para obtener un producto en el mercado, por lo que entonces se puede diseñar los ensayos clínicos con menos riesgo ", dijo Richard Tinsley, un socio de Asociados Putnam, GEN.
La contención del gasto es un desafío a los desarrolladores de drogas debe superar si el objetivo de comercialización de los biosimilares es proporcionar a los pacientes alternativas más baratas. Con base en las directrices actuales, parece que los desarrolladores necesitarán años para probar y poner en marcha biosimilarity estos fármacos. Esto presenta un tercer obstáculo para las empresas de biosimilares de superar: la gestión de las expectativas del paciente con respecto a los biosimilares que los biosimilares se entregan más rápido cura a un menor costo.
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