En esta pagina web que reúne todas las noticias mas importantes para el conocimiento y causas de la Esclerosis Múltiple en el mundo, esta en ingles pero gracias al traductor Google he podido traducirlas y publicarlas en este Blog.
Antes de continuar, por favor leer estas recomendaciones, hacer click en ADVERTENCIATOMADO DEL ARTICULO http://www.msrc.co.uk/index.cfm/fuseaction/show/pageid/2479
El éxito de inmunomoduladores en la EM se concentra ahora en el descubrimiento de la neuroprotección 
Con seis agentes inmunomoduladores en las últimas etapas de desarrollo de recaída-remisión de esclerosis múltiple, esta zona del espacio terapéutico se ha convertido en altamente competitivo. Podría terapias de remielinización que ofrecen neuroprotección ser la próxima frontera?Pisando los talones de la aprobación el pasado año de la primera vía oral fármaco modificador de la esclerosis múltiple (EM), de Novartis fingolimod , seis más de la última etapa de candidatos - incluyendo nuevos agentes orales y anticuerpos monoclonales (Acm) - están al lado de arriba. Como resultado, el panorama de agentes inmunomoduladores se está convirtiendo cada vez más poblado.Los últimos resultados de ensayos clínicos para estas recaídas y remisionescontendientes MS tratamiento (EMRR) fueron presentados en octubre en la articulación-ECTRIMS ACTRIMS reunión en Amsterdam. Lo más destacado fueron los datos de Biogen Idec BG-12 (dimetil fumarato), una molécula pequeña disponible por vía oral (con una masa molecular relativa de <150), que se cree que actúa en parte por la modulación de la actividad de los factores de transcripción nuclear factor-kB y NRF2, que tienen un papel importante en la inflamación. Los resultados del ensayo de fase III DEFINE de la droga mostraron que la droga cumplió con su objetivo primario, reduciendo significativamente la proporción de pacientes que recayeron en dos años. De primera línea los datos del estudio confirman - que incluye inyectables de Teva inmunomoduladoracetato de glatiramer , como un comparador activo - se registraron días después de la reunión y dio resultados positivos similares.BG-12 hasta el momento parece tener un perfil de seguridad limpio, con rubor y la diarrea como los principales efectos secundarios. También se redujo significativamente la progresión de la enfermedad en el juicio DEFINE, aunque no en el ensayo confirman.Basándose en estos datos, Biogen Idec dice que planea presentar el medicamento para la aprobación reglamentaria del próximo año. La eficacia y los resultados de seguridad, combinado con la facilidad de uso del fármaco por vía oral, se han llevado a algunos analistas a proponer que BG-12 puede ser configurado para convertirse en el mejor de los inmunomoduladores por vía oral.Otro prometedor inmunomodulador agente, administrado por inyección en lugar de por vía oral, es Genzyme / Sanofi-s alemtuzumab , que ya ha sido aprobado para la leucemia linfocítica crónica. El mAb CD52-específica - que fue uno de los mAbs primero en ser creado en el laboratorio del premio Nobel César Milstein - reduce los linfocitos T y B, que se reducen temporalmente los principales agentes inflamatorios y que puede conducir a la reconstitución de las poblaciones de células que son menos propensos a participar en el ataque autoinmune. En CARE-MS I, un ensayo de fase III en pacientes sin tratamiento previo, el MAB se reunieron a su punto final primario, mejorando significativamente la tasa de recaídas en comparación con el comparador activo, por vía subcutánea de Merck Serono interferón β1a .El estudio CARE-MS II, que puso a prueba el MAB en un entorno con experiencia de tratamiento del paciente, también informó recientemente de los datos positivos, lo que podría allanar el camino para una presentación el próximo año.Los otros candidatos Fase III incluyen orales de Sanofi dihidroorotato deshidrogenasa inhibidor de teriflunomida , Roche / Biogen Idec inyectable-CD20 mAb específicos ocrelizumab y la interleucina-2-específicos inyectables Biogen Idec MAB de daclizumab .Fase III de Teva inmunomodulador laquinimod no cumplió con el punto final primario en un estudio piloto, en primer lugar, y la compañía ahora dice que podría retrasar los planes para presentar el próximo año y en su lugar podría iniciar otro estudio piloto.Prometedora, todas las diferentes terapias experimentales aprobados y ofrecer opciones de pacientes considerable. Cada uno ejerce su efecto a través de un mecanismo de acción diferente - en la periferia, a la barrera sangre-cerebro o en el cerebro - proporcionando un único perfil de seguridad-eficacia y la posibilidad de personalización para que los esfuerzos en curso de biomarcadores rendir sus frutos. Sin embargo, a pesar de estos avances, los éxitos también son unidos por un tema común que pone de manifiesto una necesidad insatisfecha en circulación en la EM: actúan modulando los aspectos inmunológicos de la EM, pero no inducir la reparación de tejidos dañados."Hemos casi clasificados de la fase inflamatoria de la EM, con lo que las drogas ", dice Alasdair Coles, un neurólogo de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, e investigador en el CARE-MS I del ensayo. "El gran desafío ahora es la neuroprotección".El reto de la remielinización
En las primeras etapas de la EMRR, se cree que la desmielinización de los axones a través de procesos autoinmunes compromisos de conducción neuronal, lo que resulta en el déficit neurológico temprano. Aunque las vías endógenas remielinización de trabajo para reparar el daño axonal, este proceso parece disminuir a medida que progresa la enfermedad. En las etapas más progresiva de la enfermedad, las características de la inflamación desaparecerá incluso como la tasa de aumento de la neurodegeneración.¿Cómo puede entonces la neurodegeneración se retrasa?"El camino más fructífero para la prevención de la degeneración axonal en la EM, la mayoría de nosotros estaría de acuerdo, es inducir a la remielinización en sí", dice Timothy Vartanian, un neurólogo del Weill Cornell Medical College, Nueva York, EE.UU..Aunque ha habido algo de trabajo para proteger a los precursores de oligodendrocitos - que generan las células que son responsables de establecer las mielina vainas - la acumulación de evidencia sugiere que la escasez de los mismos no suele ser el problema, añade.Y así se están realizando esfuerzos para mejorar la eficacia del proceso de remielinización endógena. Uno de los candidatos remielinización plomo es BIIB033 Biogen Idec (también conocido como anti-LINGO1) - un anticuerpo monoclonal que se dirige LINGO1, un regulador negativo de la diferenciación de oligodendrocitos y la mielinización. En 2007, Biogen Idec y colaboradores demostraron que la eliminación de genes y el antagonismo de anticuerpos de LINGO1 actividad objeto de ayuda la recuperación de ratones con encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo ampliamente aceptado inflamatoria de la enfermedad que, a pesar de las limitaciones, ha dado lugar al acetato de glatiramer tanto y Biogen Idec natalizumab ( Nature Med. 13, 1228-1233,. 2007). El mismo estudio también sugiere que la inhibición de la actividad LINGO1 mejora la integridad axonal. El MAB se encuentra actualmente en Fase I de ensayos.Otro enfoque potencial que es la remielinización en la clínica es AcM GlaxoSmithKline GSK1223249, que apunta a Nogo-A, un inhibidor del crecimiento de neuritas. Aunque el candidato se encuentra en ensayos de Fase I para la esclerosis lateral amiotrófica, se ha propuesto por algunos como una terapéutica potencial de remielinización EM.Sin embargo, aunque hay pocos candidatos en la clínica, los avances en la comprensión de la biología de la remielinización elemento básico y fundamental puede suministrar material nuevo para la investigación traslacional. "El campo tiene retumbó por el suelo por muchos años, pero en los últimos 5 años que realmente ha despegado ", dice Robin Franklin, un neurocientífico de la Universidad de Cambridge. "Creo que una gran cantidad de empresas están sumergiendo sus pies en el agua aquí", añade.Los expertos del sector están de acuerdo. "Me he dado cuenta de que la gente está empezando a tomar el enfoque de remielinización para arriba," dice Alfred Sandrock, vicepresidente senior de Investigación y Desarrollo de Biogen Idec. Mike Panzara, director del área terapéutica para la esclerosis múltiple de Genzyme, por otra parte señala que Genzyme tiene un "desarrollo comercial muy activa y los esfuerzos internos para reforzar los esfuerzos neurorepair y la remielinización".Ni Biogen Idec Genzyme ni quiso hacer comentarios sobre las metas u vías que dan prioridad a la investigación preclínica, pero varias vías de exploración han surgido recientemente. Franklin y sus colegas publicaron un documento sobre el retinoide X receptor-γ (RXRγ) vía de señalización a principios de este año, por ejemplo (la naturaleza Neurosci 14, 45-53;. 2011). Derribo o inhibición de la vía bloqueada diferenciación de oligodendrocitos y la administración de agonistas RXRγ aumento de la remielinización de axones en un modelo de rata de edad de la desmielinización. "Ahora estamos buscando estrategias para desarrollar la isoforma específica de los agonistas que pueden dirigirse a RXRγ", dice Franklin. Otras vías que están llamando la atención son la vía WNT, las vías de los receptores de quimioquinas, la vía Notch y factores de crecimiento para los oligodendrocitos ( FEBS Lett doi:. 10.1016/j.febslet.2011.08.017 ).Sandrock puntos que los recientes avances en genética están proporcionando pistas para nuevos caminos también. Un artículo reciente en la naturaleza identificaron 29 nuevos loci de susceptibilidad para la EM y se replica muchas de las asociaciones identificadas previamente ( Naturaleza 476, 214-219, 2011 ). "Ahora tenemos más de 50 polimorfismos que incrementan el riesgo de esclerosis múltiple", dice Sandrock. "Muchos de estos se encuentran en las vías inmune, pero muchos no lo son. Esto podría dar pistas sobre cómo prevenir la neurodegeneración ".Mientras que los descubridores de drogas búsqueda de objetivos adecuados - y el trabajo hacia el desarrollo de modelos animales que mejor se replican los aspectos neurodegenerativo de la enfermedad - los desarrolladores de medicamentos tienen sus manos llenas con los retos clínicos de las terapias de remielinización pruebas. Dos preguntas clave plaga el espacio: qué pacientes tienen más probabilidades de responder, y cómo se puede medir la remielinización?En el frente de la población de pacientes, explica Vartanian, hay un par de preguntas difíciles. Si los pacientes se inscriben con EMRR que están en una etapa temprana de la enfermedad y buscar la remielinización, ya sea expresamente o en las lesiones a través de todo el cerebro, entonces no puede ser lo suficientemente grande como señal-ruido para detectar un efecto, si la remielinización endógena procesos están activos en estos pacientes. Sin embargo, si usted toma los pacientes con más progresión de la enfermedad - que tendrán la desmielinización más marcado y tienen más necesidad de nuevos tratamientos - después de la extensas cicatrices gliales y la modificación de la matriz extracelular alrededor de los axones dañados no puede conducir a la remielinización. "I que en realidad usted está probablemente va a querer probar los dos tipos de pacientes " , sugiere.En lo que respecta a un punto final para el éxito en estas pruebas, hasta el momento no hay marcadores no invasivos para la cuantificación de la mielina en el cerebro humano y / o médula espinal. Pero, dice Vartanian, se están haciendo progresos. En particular, señala que los avances en la exploración tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética herramientas - incluyendo la fracción de agua de mielina, la relación de transferencia de magnetización y el enfoque déspota de post-procesamiento -. Posibilidades como líder "Creo que estamos muy cerca del lugar donde podemos llegar a una medida cuantitativa ", dice.Y así, a pesar de los obstáculos, la vista de que las terapias de remielinización son el camino a seguir es cada vez más. "El tratamiento de la EM en el futuro es un medicamento para tratar la inflamación y detener las recaídas, además de otro fármaco para proporcionar neuroprotección", dice Coles. Y aunque el espacio inmunomoduladores es cada vez más poblado, el enfoque sigue siendo la remielinización de par en par.Fuente: Nature Reviews © 2011 Nature Publishing Group (02/12/11)
| El éxito de inmunomoduladores en la EM se concentra ahora en el descubrimiento de la neuroprotección | |
| Con seis agentes inmunomoduladores en las últimas etapas de desarrollo de recaída-remisión de esclerosis múltiple, esta zona del espacio terapéutico se ha convertido en altamente competitivo. Podría terapias de remielinización que ofrecen neuroprotección ser la próxima frontera? Pisando los talones de la aprobación el pasado año de la primera vía oral fármaco modificador de la esclerosis múltiple (EM), de Novartis fingolimod , seis más de la última etapa de candidatos - incluyendo nuevos agentes orales y anticuerpos monoclonales (Acm) - están al lado de arriba. Como resultado, el panorama de agentes inmunomoduladores se está convirtiendo cada vez más poblado. Los últimos resultados de ensayos clínicos para estas recaídas y remisionescontendientes MS tratamiento (EMRR) fueron presentados en octubre en la articulación-ECTRIMS ACTRIMS reunión en Amsterdam. Lo más destacado fueron los datos de Biogen Idec BG-12 (dimetil fumarato), una molécula pequeña disponible por vía oral (con una masa molecular relativa de <150), que se cree que actúa en parte por la modulación de la actividad de los factores de transcripción nuclear factor-kB y NRF2, que tienen un papel importante en la inflamación. Los resultados del ensayo de fase III DEFINE de la droga mostraron que la droga cumplió con su objetivo primario, reduciendo significativamente la proporción de pacientes que recayeron en dos años. De primera línea los datos del estudio confirman - que incluye inyectables de Teva inmunomoduladoracetato de glatiramer , como un comparador activo - se registraron días después de la reunión y dio resultados positivos similares. BG-12 hasta el momento parece tener un perfil de seguridad limpio, con rubor y la diarrea como los principales efectos secundarios. También se redujo significativamente la progresión de la enfermedad en el juicio DEFINE, aunque no en el ensayo confirman.Basándose en estos datos, Biogen Idec dice que planea presentar el medicamento para la aprobación reglamentaria del próximo año. La eficacia y los resultados de seguridad, combinado con la facilidad de uso del fármaco por vía oral, se han llevado a algunos analistas a proponer que BG-12 puede ser configurado para convertirse en el mejor de los inmunomoduladores por vía oral. Otro prometedor inmunomodulador agente, administrado por inyección en lugar de por vía oral, es Genzyme / Sanofi-s alemtuzumab , que ya ha sido aprobado para la leucemia linfocítica crónica. El mAb CD52-específica - que fue uno de los mAbs primero en ser creado en el laboratorio del premio Nobel César Milstein - reduce los linfocitos T y B, que se reducen temporalmente los principales agentes inflamatorios y que puede conducir a la reconstitución de las poblaciones de células que son menos propensos a participar en el ataque autoinmune. En CARE-MS I, un ensayo de fase III en pacientes sin tratamiento previo, el MAB se reunieron a su punto final primario, mejorando significativamente la tasa de recaídas en comparación con el comparador activo, por vía subcutánea de Merck Serono interferón β1a . El estudio CARE-MS II, que puso a prueba el MAB en un entorno con experiencia de tratamiento del paciente, también informó recientemente de los datos positivos, lo que podría allanar el camino para una presentación el próximo año. Los otros candidatos Fase III incluyen orales de Sanofi dihidroorotato deshidrogenasa inhibidor de teriflunomida , Roche / Biogen Idec inyectable-CD20 mAb específicos ocrelizumab y la interleucina-2-específicos inyectables Biogen Idec MAB de daclizumab .Fase III de Teva inmunomodulador laquinimod no cumplió con el punto final primario en un estudio piloto, en primer lugar, y la compañía ahora dice que podría retrasar los planes para presentar el próximo año y en su lugar podría iniciar otro estudio piloto. Prometedora, todas las diferentes terapias experimentales aprobados y ofrecer opciones de pacientes considerable. Cada uno ejerce su efecto a través de un mecanismo de acción diferente - en la periferia, a la barrera sangre-cerebro o en el cerebro - proporcionando un único perfil de seguridad-eficacia y la posibilidad de personalización para que los esfuerzos en curso de biomarcadores rendir sus frutos. Sin embargo, a pesar de estos avances, los éxitos también son unidos por un tema común que pone de manifiesto una necesidad insatisfecha en circulación en la EM: actúan modulando los aspectos inmunológicos de la EM, pero no inducir la reparación de tejidos dañados."Hemos casi clasificados de la fase inflamatoria de la EM, con lo que las drogas ", dice Alasdair Coles, un neurólogo de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, e investigador en el CARE-MS I del ensayo. "El gran desafío ahora es la neuroprotección". El reto de la remielinizaciónEn las primeras etapas de la EMRR, se cree que la desmielinización de los axones a través de procesos autoinmunes compromisos de conducción neuronal, lo que resulta en el déficit neurológico temprano. Aunque las vías endógenas remielinización de trabajo para reparar el daño axonal, este proceso parece disminuir a medida que progresa la enfermedad. En las etapas más progresiva de la enfermedad, las características de la inflamación desaparecerá incluso como la tasa de aumento de la neurodegeneración.¿Cómo puede entonces la neurodegeneración se retrasa? "El camino más fructífero para la prevención de la degeneración axonal en la EM, la mayoría de nosotros estaría de acuerdo, es inducir a la remielinización en sí", dice Timothy Vartanian, un neurólogo del Weill Cornell Medical College, Nueva York, EE.UU..Aunque ha habido algo de trabajo para proteger a los precursores de oligodendrocitos - que generan las células que son responsables de establecer las mielina vainas - la acumulación de evidencia sugiere que la escasez de los mismos no suele ser el problema, añade. Y así se están realizando esfuerzos para mejorar la eficacia del proceso de remielinización endógena. Uno de los candidatos remielinización plomo es BIIB033 Biogen Idec (también conocido como anti-LINGO1) - un anticuerpo monoclonal que se dirige LINGO1, un regulador negativo de la diferenciación de oligodendrocitos y la mielinización. En 2007, Biogen Idec y colaboradores demostraron que la eliminación de genes y el antagonismo de anticuerpos de LINGO1 actividad objeto de ayuda la recuperación de ratones con encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo ampliamente aceptado inflamatoria de la enfermedad que, a pesar de las limitaciones, ha dado lugar al acetato de glatiramer tanto y Biogen Idec natalizumab ( Nature Med. 13, 1228-1233,. 2007). El mismo estudio también sugiere que la inhibición de la actividad LINGO1 mejora la integridad axonal. El MAB se encuentra actualmente en Fase I de ensayos. Otro enfoque potencial que es la remielinización en la clínica es AcM GlaxoSmithKline GSK1223249, que apunta a Nogo-A, un inhibidor del crecimiento de neuritas. Aunque el candidato se encuentra en ensayos de Fase I para la esclerosis lateral amiotrófica, se ha propuesto por algunos como una terapéutica potencial de remielinización EM. Sin embargo, aunque hay pocos candidatos en la clínica, los avances en la comprensión de la biología de la remielinización elemento básico y fundamental puede suministrar material nuevo para la investigación traslacional. "El campo tiene retumbó por el suelo por muchos años, pero en los últimos 5 años que realmente ha despegado ", dice Robin Franklin, un neurocientífico de la Universidad de Cambridge. "Creo que una gran cantidad de empresas están sumergiendo sus pies en el agua aquí", añade. Los expertos del sector están de acuerdo. "Me he dado cuenta de que la gente está empezando a tomar el enfoque de remielinización para arriba," dice Alfred Sandrock, vicepresidente senior de Investigación y Desarrollo de Biogen Idec. Mike Panzara, director del área terapéutica para la esclerosis múltiple de Genzyme, por otra parte señala que Genzyme tiene un "desarrollo comercial muy activa y los esfuerzos internos para reforzar los esfuerzos neurorepair y la remielinización". Ni Biogen Idec Genzyme ni quiso hacer comentarios sobre las metas u vías que dan prioridad a la investigación preclínica, pero varias vías de exploración han surgido recientemente. Franklin y sus colegas publicaron un documento sobre el retinoide X receptor-γ (RXRγ) vía de señalización a principios de este año, por ejemplo (la naturaleza Neurosci 14, 45-53;. 2011). Derribo o inhibición de la vía bloqueada diferenciación de oligodendrocitos y la administración de agonistas RXRγ aumento de la remielinización de axones en un modelo de rata de edad de la desmielinización. "Ahora estamos buscando estrategias para desarrollar la isoforma específica de los agonistas que pueden dirigirse a RXRγ", dice Franklin. Otras vías que están llamando la atención son la vía WNT, las vías de los receptores de quimioquinas, la vía Notch y factores de crecimiento para los oligodendrocitos ( FEBS Lett doi:. 10.1016/j.febslet.2011.08.017 ). Sandrock puntos que los recientes avances en genética están proporcionando pistas para nuevos caminos también. Un artículo reciente en la naturaleza identificaron 29 nuevos loci de susceptibilidad para la EM y se replica muchas de las asociaciones identificadas previamente ( Naturaleza 476, 214-219, 2011 ). "Ahora tenemos más de 50 polimorfismos que incrementan el riesgo de esclerosis múltiple", dice Sandrock. "Muchos de estos se encuentran en las vías inmune, pero muchos no lo son. Esto podría dar pistas sobre cómo prevenir la neurodegeneración ". Mientras que los descubridores de drogas búsqueda de objetivos adecuados - y el trabajo hacia el desarrollo de modelos animales que mejor se replican los aspectos neurodegenerativo de la enfermedad - los desarrolladores de medicamentos tienen sus manos llenas con los retos clínicos de las terapias de remielinización pruebas. Dos preguntas clave plaga el espacio: qué pacientes tienen más probabilidades de responder, y cómo se puede medir la remielinización? En el frente de la población de pacientes, explica Vartanian, hay un par de preguntas difíciles. Si los pacientes se inscriben con EMRR que están en una etapa temprana de la enfermedad y buscar la remielinización, ya sea expresamente o en las lesiones a través de todo el cerebro, entonces no puede ser lo suficientemente grande como señal-ruido para detectar un efecto, si la remielinización endógena procesos están activos en estos pacientes. Sin embargo, si usted toma los pacientes con más progresión de la enfermedad - que tendrán la desmielinización más marcado y tienen más necesidad de nuevos tratamientos - después de la extensas cicatrices gliales y la modificación de la matriz extracelular alrededor de los axones dañados no puede conducir a la remielinización. "I que en realidad usted está probablemente va a querer probar los dos tipos de pacientes " , sugiere. En lo que respecta a un punto final para el éxito en estas pruebas, hasta el momento no hay marcadores no invasivos para la cuantificación de la mielina en el cerebro humano y / o médula espinal. Pero, dice Vartanian, se están haciendo progresos. En particular, señala que los avances en la exploración tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética herramientas - incluyendo la fracción de agua de mielina, la relación de transferencia de magnetización y el enfoque déspota de post-procesamiento -. Posibilidades como líder "Creo que estamos muy cerca del lugar donde podemos llegar a una medida cuantitativa ", dice. Y así, a pesar de los obstáculos, la vista de que las terapias de remielinización son el camino a seguir es cada vez más. "El tratamiento de la EM en el futuro es un medicamento para tratar la inflamación y detener las recaídas, además de otro fármaco para proporcionar neuroprotección", dice Coles. Y aunque el espacio inmunomoduladores es cada vez más poblado, el enfoque sigue siendo la remielinización de par en par. Fuente: Nature Reviews © 2011 Nature Publishing Group (02/12/11) |
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