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viernes, 29 de marzo de 2013

Investigación de la Esclerosis Mùltiple se prepara para nuevos medicamentos



Una gran cantidad de medicamentos esclerosis próximos y aprobado recientemente varios están en el horizonte. He aquí un vistazo a cuatro de ellos, además de un vistazo a un enfoque terapéutico totalmente nuevo. Para los médicos interesados ​​en las nuevas terapias para la EM, la reunión de la semana pasada de la Academia Americana de Neurología ofreció una fiesta de bien financiado la investigación sobre agentes de investigación como alemtuzumab ( Lemtrada), dimetil fumarato (BG-12), ocrelizumab y laquinimod . Los análisis primarios de los estudios fundamentales para los agentes de investigación habían sido reportados previamente, ya sea en presentaciones o reuniones en los anuncios detallados de los fabricantes de los medicamentos. Las presentaciones en la reunión se centró en la eficacia a largo plazo y los datos de seguridad. Un nuevo agente - un anticuerpo monoclonal contra una proteína humana - tiene como objetivo poner a prueba una hipótesis tentadora EM. Con esto es un resumen. Alemtuzumab El estudio más destacado de esta droga se centró en tres años datos sobre los pacientes que participaron en dos ensayos de etiqueta abierta fundamentales de la droga. Alemtuzumab, para que una decisión de aprobación de la FDA está previsto para este otoño, ha sido seguido de cerca en el campo de la EM, ya que se administra en dos cursos 1 año de diferencia, con dosis adicional sólo si los pacientes muestran un empeoramiento clínico significativo. Uno de los dos estudios de fase III, CARE-MS I, se habían matriculado pacientes sin tratamiento previo y el otro II, CARE-MS, pacientes involucrados que estaban fracasando en otras drogas de recaída-remisión deesclerosis múltiple. En ambos estudios, el tratamiento de comparación era estándar con interferón beta-1a ( Rebif ). Después de la terminación de las fases aleatorias de 2 años, los pacientes que inicialmente recibió alemtuzumab que decidieron permanecer en el estudio de extensión fueron controlados durante una recaída o una actividad nueva lesión MRI, en cuyo caso podrían recibir otro curso de la terapia. Edward Fox, MD, del Centro de Texas Consultores Neurología en Round Rock, Texas, dijo a los asistentes AAN que casi todos los pacientes que completaron las fases aleatorios de acuerdo para entrar en el estudio de extensión. Los pacientes en los brazos de interferón iniciales no habían completado aún el primer año de seguimiento después del tratamiento, por lo que informaron los resultados de extensión sólo para los pacientes inicialmente asignados al alemtuzumab. Las tasas de recaída en estos pacientes durante el primer año de la extensión - es decir, la segundo año completo después de su última dosis de alemtuzumab - un promedio de 0,24 y 0,25 en el I CARE-MS y CARE-MS II brazos alemtuzumab, respectivamente.Las tasas correspondientes retratamiento durante la extensión fueron 18% y 20%, Fox informó.reacciones autoinmunes han sido los efectos adversos más graves observados previamente con alemtuzumab, y esto fue confirmado en la extensión. Casi el 20% de los pacientes desarrollaron anormalidades tiroideas autoinmunes durante la prórroga, con un acumulado de 3 años la tasa del 30%. Sin embargo, Fox dijo a MedPage hoy que el estado había sido manejable, con los pacientes que recibieron tratamientos estándar para el hipertiroidismo. Él dijo que su impresión era que los pacientes no lo encontró una pesada carga, y no parece comprometer la eficacia del medicamento contra la esclerosis múltiple. condiciones más graves, como la trombocitopenia autoinmune y la nefropatía fueron mucho más rara, con tasas acumuladas de incidencia de 3 años de 1,3% y 0,3%, respectivamente. Fox dijo que el seguimiento estricto y la educación del paciente con respecto a los efectos autoinmunes sería fundamental para mantener alemtuzumab como un tratamiento relativamente seguro. dimetilfumarato Un fármaco oral, fumarato de dimetilo ha llamado la atención debido a reducciones muy notables en las tasas de recaída, actividad MRI, y la progresión de la discapacidad en sus ensayos de fase III controlados en la EM remitente recidivante. En una presentación de la plataforma, Robert Fox, MD, de la Clínica Cleveland, informó sobre un análisis secundario de los dos estudios pivotales, apodado DEFINE y CONFIRM, centrándose en el curso del tiempo de efecto la eficacia del fármaco. dos veces al día a 240 mg, fumarato de dimetilo demostraron una reducción significativa en la tasa de recaída con respecto al placebo en las primeras 10 semanas de tratamiento, Fox dijo. Igualmente, los nuevos y / o la ampliación de las lesiones T2 visto en la RM fueron inferiores en un 72% dentro de las 24 semanas en comparación con placebo. Esta supresión de la actividad de la enfermedad MRI se mantuvo hasta la semana 96 en los datos agrupados, con una reducción de 82% durante la semana de tratamiento 48 a 96. lesiones realzadas con gadolinio se redujeron aún más - en un 88% durante las primeras 24 semanas y por 83 % de las semanas 48 a 96, Fox informó.seguridad de su utilización y la tolerabilidad se abordan por separado en una presentación de póster por Fox y sus colegas, que informaron los resultados preliminares de un estudio de extensión llamado AVALA, en la que los participantes en los estudios fundamentales que han elegido continuó abierto etiqueta tratamiento se están siguiendo para un máximo de 5 años. En el informe de cartel, casi 1.600 pacientes habían completado 6 meses de la prórroga, con un año de datos de alrededor de 1.100. Un 40% de ellos habían cambiado a dimetilfumarato de placebo o de etiqueta abierta acetato de glatiramer, que también sirvió como elemento de comparación en los estudios pivotales. pacientes que habían tomado previamente dimetilfumarato en las fases aleatorias mostró pocos efectos adversos durante la prórroga, aunque que se esperaba ya que los pacientes con problemas de tolerancia habría sido menos probable que continúe con el fármaco. Entre los pacientes que se cambiaron a fumarato de dimetilo en la extensión, un total de 15% interrumpió debido a los efectos adversos. Dolores gastrointestinales representaron la mayor parte de ellos, con cerca de una cuarta parte de los abandonos atribuidos a lavar o prurito. Al igual que en las fases controladas, elevaciones leves de las enzimas hepáticas eran comunes, pero las tasas superiores a tres veces el límite superior de la normalidad se observaron sólo en alrededor del 6% de los pacientes que cambiaron a fumarato de dimetilo. Eventos renales se observaron en el 10% y el 12% de todos los pacientes de la extensión, incluidos los que habían tomado el fármaco en las fases aleatorias. Separadamente, desarrollador dimetil fumarato de, Biogen Idec, dijo la semana pasada que el medicamento había sido aprobado por el Comité de la Unión Europea de Medicamentos de Uso Humano, allanando el camino para la aprobación final europea. La firma espera que la FDA para emitir una decisión de aprobación en cuestión de días.Biogen Idec ha asentado en Tecfidera como su nombre comercial de la droga. ocrelizumab Este fármaco biológico inyectable, que se dirige a la misma proteína de la superficie celular en las células B como el rituximab (Rituxan), se puso de relieve en una plataforma de presentación de Stephen Hauser, MD, de la Universidad de California en San Francisco. Informó 144-semana los resultados de un estudio aleatorizado de fase II en 218 pacientes con EM recurrente-remitente. El ensayo comenzó con una fase de 24-semanas en el que los pacientes fueron asignados a uno de dos dosis de ocrelizumab, placebo o interferón beta-. Los datos de fase que se había informado anteriormente. pacientes en los dos brazos de ocrelizumab continuado, mientras que aquellos en los grupos de comparación conmuta a la baja, dosis 600 mg/24 semanas ocrelizumab (la dosis más alta era 1.000 mg/24 semanas) hasta la semana 96. El tratamiento se detuvo a continuación y los pacientes fueron seguidos fuera de fármaco durante 48 semanas más. Hauser informó que 168 pacientes de la original 218 permanecieron en el estudio para la totalidad de las 144 semanas, con seis de parada durante la fase de tratamiento para la respuesta insuficiente y ocho por adverso efectos, uno de ellos mortal. objetivo primario del ensayo fue el número de lesiones realzadas con gadolinio resonancia magnética. Desde el inicio los niveles medios de 1,5 a 4 en los cuatro grupos de tratamiento originales, estos recuentos de la lesión fueron derribados a cerca de cero en la semana 12 en los dos brazos ocrelizumab y todo el camino a cero en la semana 48. Se mantuvo en cero hasta la semana 120 antes de recuperarse a una media de alrededor de 0,3 en la resonancia magnética final. Ajustadas las tasas de recidiva anualizada durante las semanas 96 a 144 fueron 0,116 en el grupo placebo original, 0,082 en el original grupo de dosis baja ocrelizumab, 0,352 en . el original grupo de dosis alta, y 0,076 en el grupo de interferón original de La muerte solitaria en el estudio involucró a un paciente que desarrolló un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en la semana 12 y murió dos semanas más tarde. Otras reacciones adversas graves - un total de 27 durante el tratamiento y durante siete post-tratamiento de seguimiento -. incluye infecciones, dos casos de convulsiones, episodios inflamatorios en varios órganos, y dos casos de ideación suicida o intento Ninguna de las infecciones por patógenos oportunistas involucrados, y el perfil de seguridad general fue . consistente con informes anteriores, dijo Hauser tres ensayos clínicos de fase III están en curso cuyos resultados se esperan a finales de 2015, dijo. laquinimod Al igual que en los ensayos para las otras drogas, los pacientes en un ensayo de fase III de laquinimod - un activo por vía oral inmunes modulador - fueron invitados a continuar en una extensión de etiqueta abierta. Los resultados del primer año fueron reportados por Giancarlo Comi, MD, de la Universidad Vita-Salute Raffaele San en Milán, Italia. En el estudio aleatorizado, controlado con placebo de fase del estudio denominado ALLEGRO, los pacientes que recibieron el fármaco mostraron una modesta pero reducción estadísticamente significativa del 23% en la tasa anual de recaídas y una reducción del 36% en la progresión de la discapacidad, Comi señaló. En la extensión, principales criterios de valoración fueron la seguridad y la progresión de la discapacidad en los pacientes que continuaron con laquinimod frente a los que el cambio a la droga del placebo. De los 864 pacientes completar la fase aleatoria de 2 años (alrededor del 80% de la matrícula original), todos menos 25 aceptaron participar en la ampliación, prevista para una duración de 18 meses.acumulativas de 3 años las tasas de recaída fueron mayores en los pacientes del grupo placebo original en comparación con los asignados al azar a laquinimod, Comi informó. Pero las tasas anuales de recaída en los pacientes tratados con placebo anteriores durante el primer año de la extensión fueron similares a los observados en el grupo de laquinimod durante su segundo año en la terapia (0,23 frente a 0,24, respectivamente). Las tasas de progresión de la discapacidad también fueron similares en los dos grupos durante la extensión. En los pacientes que siguieron tomando el medicamento por la totalidad de los 3 años, sólo el 15% había confirmado seis meses de progresión de la discapacidad para el final del tercer año, Comi dijo. Los eventos adversos fueron menos frecuentes en la extensión que en la fase aleatoria, aunque entre los pacientes que cambian de placebo. Los eventos más comunes fueron dolor de cabeza, dolor de espalda, infección del tracto urinario, diarrea, tos, dolor abdominal y elevación de las enzimas hepáticas. La mayoría de estos eventos fueron leves. Durante la extensión, aproximadamente 1,5% de los pacientes mostraron niveles de enzimas hepáticas más de tres veces el límite superior normal.Cinco ocurrieron muertes en el estudio, dos de ellas en la fase de extensión. Dos eran los suicidios, los otros eran un evento coronario agudo, un accidente de tren, y las complicaciones de una neumonía. general, Comi dijo, el perfil de seguridad observado en estudios anteriores se confirmó en la prórroga, con muchos tipos de eventos cada vez menos común en el tiempo con tratamiento continuado. un enfoque completamente nuevo fármaco Otro estudio informó aquí podría revolucionar pensar sobre la EM por completo si el agente ha demostrado ser beneficioso en ensayos más grandes. GeNeuro en Ginebra, Suiza, ha desarrollado un anticuerpo monoclonal contra una proteína humana aparentemente expresa a partir de lo que antes ser llamado "ADN basura" en el genoma humano. Dirigiéndose a los asistentes a la reunión de AAN, CEO de la compañía, François Curtin, MD, MPhil, MBA, señaló que aproximadamente el 8% del genoma humano se cree que es "retrovirus endógeno humano" ( HERV) secuencias -. en efecto, los restos fosilizados de retrovirus que una vez infectados los ancestros humanos . mayoría de las secuencias HERV son incapaces de expresión, pero "algunos elementos están activos", dijo CurtinUno de estos elementos produce una proteína, dijo, que parece ser una proteína de la envoltura viral y que se ha asociado con la EM. Se ha denominado MSRV-Env y se ha encontrado en la superficie de los monocitos y microglía conocidos por ser activos en la enfermedad, así como dentro de las lesiones cerebrales visualizados en imágenes por resonancia magnética. Curtin dijo que las infecciones por otros virus actuales, tales como el virus de Epstein-Barr virus - que también se ha relacionado con MS - puede desencadenar la expresión de MSRV-Env. Los estudios de laboratorio han demostrado que la proteína es capaz de desencadenar acontecimientos celulares compatibles con MS patología, tales como la liberación de citoquinas, la inhibición de la mielinización del nervio, y la expresión de moléculas de adhesión intercelular en la barrera sangre-cerebro. Su firma ha desarrollado un anticuerpo monoclonal dirigido esta proteína y Curtin informó los resultados preliminares de un estudio clínico en fase IIa. Hasta ahora, 10 pacientes han sido dosificados con el agente, dijo. Las dosis únicas de 2 o 6 mg / kg se administraron a cinco pacientes cada uno. En el grupo de dosis baja, cuatro mostraron ningún cambio en lesiones de MRI 4 semanas después de la dosificación en comparación con la línea base, con un paciente muestra una disminución. Un paciente con EM progresiva primaria tenía una "disminución de la inflamación", dijo Curtin. Sólo cuatro pacientes en el grupo de dosis alta tuvieron su semana de 4 imágenes por resonancia magnética cuando Curtin finalizó su presentación, con los cuatro que presenten lesiones estables. Un total de 16 de los eventos adversos se observaron en los 10 pacientes, que van desde síntomas neurológicos como temblores y la espasticidad del miembro a la infección bradicardia, taquicardia, y la vejiga. Los pacientes del ensayo están recibiendo dosis adicionales y la empresa espera tener últimos seis meses los resultados de la estudio en septiembre. Sesión co-moderador Anthony Reder, MD, de la Universidad de Chicago, comentó que numerosas teorías viral de la EM se han sugerido, pero la prueba ha sido difícil de alcanzar. Sin embargo, dijo, la eficacia del interferón-beta como tratamiento de la EM es un indicio de que algo viral está implicado en la enfermedad. Los interferones son un componente principal de defensa antiviral en host mecanismos en los seres humanos y muchos otros organismos, y realmente se cree que son anteriores a los dinosaurios.Así, Reder sugiere la idea de que un retrovirus fósil podría desempeñar un papel en la EM no es descabellada. Por otro lado, Edward Fox dijo a MedPage hoy que ha visto demasiadas nuevas teorías de la EM fallar en las pruebas de ensayos clínicos para emocionarse MSRV-Env en este punto. Todos los estudios fueron apoyados por los fabricantes de los fármacos individuales como Genzyme / Sanofi, Biogen Idec, Genentech / Roche, Teva, y GeNeuro. Fox informó Edward relaciones con Bayer, Biogen Idec, EMD Serono, Genzyme, Novartis, Opexa Therapeutics, Teva, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Novartis, Ono Pharmaceutical, Roche Diagnostics, y Sanofi. Robert Fox reportó relaciones con Allozyne, Avanir, Biogen Idec, Novartis, Questcor y Teva. Hauser informó relaciones con BioMarin y Receptos. Comi informó relaciones con Novartis, Teva, Sanofi, Genzyme, Merck Serono, Biogen, Actelion, Almirall ., Roche y Bayer Curtin es un empleado de GeNeuro. Primaria Fuente: Academia Americana de Neurología de referencia Fuente: Fox E, et al "efecto duradero de alemtuzumab en pacientes con recaída-remisión de esclerosis múltiple que participaron en el estudio CARE-MS: Tres años de seguimiento ". AAN 2013; S41.001 Abstractfuente adicional: Academia Americana de Neurología de referencia Fuente: Kappos L, et al "timecourse de los efectos del tratamiento con BG-12 (dimetil fumarato) para la recaída-remisión de esclerosis múltiple" AAN 2013 ; Abstract S41.005. adicional Fuente: Academia Americana de Neurología de referencia Fuente: Hauser S, et al "Semana de 144 resultados de una fase II, aleatorizado, multicéntrico para evaluar la seguridad y eficacia de ocrelizumab en pacientes con recaída-remisión de esclerosis múltiple ( EMRR) "AAN 2013, Abstract S31.004. Fuente: Hoy MedPage © 2013 MedPage hoy, LLC (28/03/13)
http://www.ms-uk.org/index.cfm/MSnews

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