Formación de amiloide-proteínas pueden conducir a terapias para la esclerosis múltiple y otras enfermedades neurodegenerativas(04/05/13)
Amiloides - montones de proteínas mal plegadas que se encuentran en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas - son los chicos malos por excelencia de la neurobiología. Están pensado para arruinar definitivamente el funcionamiento sin fisuras de las neuronas responsables de la memoria y el movimiento, y los investigadores de todo el mundo se han dedicado a idear maneras de bloquear su producción o acumulación en los seres humanos. Pero ahora, un par de estudios recientes de la investigación de la Stanford Escuela Universitaria de Medicina establece un curso firme hacia la rehabilitación de la reputación de las proteínas que forman estos enredos, o placas amiloides. En el proceso, que parecen estar dispuestas para girar el campo de la neurobiología en su cabeza. El primer estudio, publicado en agosto, mostró que una proteína amiloide formadora de llamada beta amiloide, que está fuertemente implicada en la enfermedad de Alzheimer, podría revertir los síntomas de un esclerosis múltiple-como enfermedad neurodegenerativa en ratones de laboratorio. El segundo estudio, publicado en Science Translational Medicine, se extiende también la búsqueda de demostrar que las porciones pequeñas de varios famosos que forman las proteínas amiloide (incluyendo conocidos como culpables tau y proteínas priónicas) puede rápidamente aliviar los síntomas en ratones con la condición - a pesar del hecho de que los fragmentos pueden y deben formar los largos zarcillos o fibrillas, se creía perjudicial para la salud de los nervios. "Lo que estamos encontrando es que, al menos en ciertas circunstancias, estos amiloide péptidos en realidad ayudan al cerebro ", dijo Lawrence Steinman, MD, profesor de neurología y ciencias neurológicas y de la pediatría. "Esto convierte a la 'amiloide-es-malo" dogma al revés. Esto requerirá un cambio en las creencias fundamentales de las personas acerca de la neurodegeneración y enfermedades como la esclerosis múltiple, el Alzheimer y el Parkinson ".Steinman es un destacado experto en la esclerosis múltiple cuya investigación llevó a el desarrollo de natalizumab (comercializado como Tysabri), un potente tratamiento para la enfermedad.Tomados en conjunto, los estudios comienzan a sugerir la idea radical nuevo que de longitud completa, formadores de amiloide proteínas pueden de hecho ser producido por el cuerpo como un protector, no por la fuerza destructiva. En particular, el estudio Steinman demuestra que estas proteínas pueden funcionar como chaperones moleculares, escoltando y la eliminación de los sitios de lesión moléculas específicas implicadas en la inflamación y respuestas inmunitarias inapropiadas. Steinman, quien también es la facultad de medicina de George A. Zimmermann profesor, es el autor correspondiente de la investigación. Jonathan Rothbard, PhD, científico investigador senior en el laboratorio Steinman, es el autor principal;. Postdoctoral estudioso Michael Kurnellas, PhD, es el autor principal Aunque las conclusiones específicas de dos Steinman estudios son sorprendentes, no ha habido indicios de investigaciones previas que formación de amiloide-proteínas puede no ser del todo malo. En particular, la inhibición, o la anulación de la expresión de varias de las proteínas en los modelos de ratón de esclerosis múltiple - una técnica que se debe bloquear el curso de la enfermedad, si estas proteínas son la causa - en lugar empeoramiento de los síntomas de los animales. Y es allí el hecho de que estas denominadas peligrosas formadores de amiloide moléculas son sorprendentemente prevalente."Sabemos que el cuerpo produce una gran cantidad de amiloide que forman las proteínas en respuesta a la lesión", dijo Steinman. "Tengo dudas de que eso está hecho para producir más daño. Por ejemplo, la proteína prión se encuentra en cada célula de nuestro cuerpo. ¿Qué está haciendo? Es posible que cualquier maniobra terapéutica para eliminar todas estas proteínas podrían interferir con sus recursos naturales función ". Entender cómo forma amiloides requiere una comprensión de la biología de las proteínas, que son esencialmente cadenas de componentes más pequeños llamados aminoácidos extremo unido a fin. Una vez que estén hechas, estas cadenas de proteínas torcer y doblar en determinadas formas tridimensionales que encajan entre sí como las llaves y las cerraduras para hacer el trabajo de la célula. Una proteína mal plegada es probable que no pueda llevar a cabo sus funciones y deben ser eliminados de por celular del cuerpo de gestión de residuos del sistema. Formadores de amiloide proteínas (de las que hay alrededor de 20), sin embargo, no ir en silencio, en todo caso. En su lugar, inician una reacción en cadena con otras proteínas mal plegadas - formando largas cadenas, insolubles llamados fibrillas que estera juntos para formar grupos de amiloide. Estas agrupaciones aparecen constantemente en los cerebros de las personas con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la esclerosis múltiple, pero no en los cerebros de personas sanas. Aunque estos grupos se cree que son perjudiciales para las células nerviosas, no es del todo claro cómo causan daño. Una posibilidad es la capacidad de las fibrillas para formar poros cilíndricos que podrían interrumpir la membrana celular e interferir con el flujo ordenado de iones y moléculas utilizadas por las células para comunicar y transmitir señales nerviosas. En cualquier caso, su presencia sugiere un diagnóstico de la neurodegeneración a muchos médicos, entre ellos - hasta hace poco -. Steinman "Comenzamos esta investigación debido a que estas moléculas están presentes en los cerebros de las personas con esclerosis múltiple", dijo Steinman. "Esperábamos que la presencia de amiloide beta hizo la peor enfermedad en animales de laboratorio. En cambio, hemos visto una gran cantidad de beneficios". Intrigado por los resultados de su primer estudio, los investigadores luego evaluaron el efecto de los pequeños, de seis amino-ácidos porciones de varios formadores de amiloide, incluyendo proteínas amiloide beta, que parecía probable que comparten una estructura tridimensional. Se encontró que casi todas las moléculas de proteína pequeñas, o hexámeros, también fueron capaces de revertir temporalmente los síntomas de la esclerosis múltiple en los ratones (cuando se detuvo el tratamiento, los ratones desarrollaron signos de la enfermedad dentro de unos pocos días). Los investigadores Sin embargo, observó que el efecto curativo de los hexámeros estaba vinculada a su capacidad de formar fibrillas similares, pero no idénticas, a sus moléculas parentales más largos. Por ejemplo, estas fibrillas hexámeros simplificados son más fácilmente formado y descompuesto que los compuestos de proteínas enteras. También se cree no ser capaces de formar los poros cilíndricos que podrían dañar las membranas celulares. Por último, las fibrillas de hexámeros parecen inhibir la formación de fibrillas de proteínas de longitud completa -. Tal vez mediante el bloqueo, o no promover, la reacción en cadena que inicia la formación de fibrillas Cuando Steinman y sus colegas mezclaron los hexámeros formador de fibrillas con el plasma sanguíneo de tres personas con esclerosis múltiple, encontraron que las fibrillas obligado y eliminan de la solución muchas moléculas potencialmente dañinas que participan en la inflamación y la respuesta inmune. "Estas fibrillas hexamer parecen estar trabajando para eliminar los productos químicos peligrosos de la proximidad de la lesión", dijo Steinman. Los investigadores están deseosos de perseguir el uso de estos hexámeros pequeñas como terapias para enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple. Mucha investigación sigue siendo necesaria, pero Steinman es esperanzador."Las lecciones que aprendemos de nuestro estudio de proteínas formadoras de amiloides en la esclerosis múltiple podría ser útil para el accidente cerebrovascular y trauma cerebral, así como para la enfermedad de Alzheimer", dijo Steinman. "Estamos hacerse una idea de cómo los actuales enfoques terapéuticos pueden estar afectando el cuerpo, y empezando a comprender los matices necesarios para diseñar un tratamiento exitoso. Aunque tomará tiempo, estamos decididos a seguir prometedores resultados del laboratorio y en la clínica tan pronto como sea posible ". Fuente: Medical News Today © Medilexicon International Ltd 2004-2013 (04/05/13)
